本期，《对话科创家》栏目的嘉宾是思路迪医药董事长兼 CEO 龚兆龙博士。
▍个人介绍
龚兆龙，思路迪医药董事长兼首席执行官。1984 年毕业于北京医科大学（现北京大学医学部），1996 年获美国纽约大学博士学位，随后在美国国立卫生研究院（NIH）从事博士后研究。1998 年至 2008 年任美国食品药品监督管理局（FDA）新药审评员，2008 年回国后，他先后在昭衍新药、百济神州担任要职。拥有近 30 年创新药行业经验，从 FDA、CRO 到创新药企业，全程参与并领导创新药的研发、生产和商业化。2014 年加入思路迪，开启主导创新药研发的创业之旅。
▍公司简介
思路迪医药（3D Medicines，01244.HK）是一家专注肿瘤慢病化治疗的创新药企业。2021 年底，公司首个创新药恩维达（恩沃利单抗）获批上市，成为全球首个皮下注射的 PD-L1 抗体新药，上市后累计销售额超过 22 亿人民币。公司 2022 年在港股主板挂牌上市。目前公司 3 大创新研发平台，包括 LNP-mRNA 递送系统、核药、体内细胞治疗等前沿技术，聚焦未被满足的重大临床需求，以先进的递送技术为基石，持续打造差异化的创新药，帮助肿瘤患者活得更久更好。
另一个反复出现的词，是 " 未被满足的临床需求 "。在恩维达的商业化上，他谈及皮下注射如何让肿瘤治疗走向社区，未来像打胰岛素一样便捷，走向家庭。LNP-mRNA 递送平台可以实现药物的生产场景从体外传统工厂搬到体内细胞工厂，有望通过肿瘤疫苗、体内细胞治疗、蛋白替代治疗等手段，满足治疗肿瘤、代谢慢病等重大临床需求。
这位前 FDA 审评员有一套自己的判断逻辑：递送系统是新一代创新药的核心竞争力，决定了创新药的差异化优势，也决定了最终的临床价值与上市后商业化的天花板。ADC 是把细胞毒素递送到肿瘤细胞内，RDC 是把放射性核素递送到肿瘤细胞，LNP-mRNA 是把基因序列递送到细胞内生产药物或改造细胞，治疗目的 / 用途决定了所需要的递送系统。
而在商业化层面，他的思路是这样的：中国在新能源汽车领域全球领先，如果只停留在卖电池或零部件，不可能成就一个行业领导者，必须实现整车出口。创新药的逻辑类似，BD 交易是阶段性安排，最终目标是实现中国原创新药在全球销售，助力中国药企跻身全球前列。
以下是《科创板日报》与龚兆龙的对话实录：
国产创新药 " 并行式创新 "
记者：Moderna 股价涨的时候你们也跟着涨，有相关性？
龚兆龙：当天消息一出来，就有人打电话询问情况，我的回答是有一定相关性，思路迪医药在 5-6 年前就已经布局肿瘤疫苗领域，并且具备两个差异化优势：一是联用协同优势。肿瘤疫苗必须跟 PD-1/L1 抗体联用，公司已上市的恩维达是皮下注射品种，天然具备联用协同优势；
二是专利技术壁垒。LNP-mRNA 底层专利保护完善。相当于已有地基上盖高楼——既有联用产品，又有专利支撑全球开发，非常有信心把产品推到全球市场。如果通用型肿瘤疫苗研发成功，获益人群将以百万计，年销售至少数十亿美元。当然，挑战同样存在：怎么证明疗效、怎么选适应症、怎么开展临床试验、怎么申请上市等等，但总体而言，大方向非常明确。
记者：替尔泊肽预期销售 500 亿美元，你怎么看？
龚兆龙：减肥市场不是存量市场，而是开发出来的增量市场。肥胖人群持续增长，缺乏有效的药物治疗，谁能满足这一未被满足的巨大市场需求，谁就能打造重磅产品。但肿瘤潜在市场机遇更大，现代人寿命越长，体细胞产生的有害突变就越多，潜在患癌的风险也就越大。肿瘤疫苗能让免疫系统更早识别并降低潜在风险，这对人类健康贡献巨大。
记者：国产创新药现在处于什么阶段？
龚兆龙：中国创新药起步虽晚，但发展迅速，目前总体处于 " 并行式 " 阶段。在特定领域有超越趋势，比如双 / 三抗、ADC、细胞治疗等。但创新药的最终价值要在市场上实现，目前全球商业化是很多中国药企的短板，主要依靠 BD 出海。
记者：中国创新药在全球支付里的比例在下降？
龚兆龙：全球创新药的支付：美国约占一半，欧洲和日本约占百分之二十多，中国不到百分之十。创新药的支付需要多元化：医保、商保和自费等支付渠道互补。中国老龄化带来巨大医疗需求，50 后到 70 后有很强的支付能力，只要政策理顺，生物医药将迎来更大的发展空间。瞄准未满足的医药临床需求
记者：近期的工作重点是什么？
龚兆龙：两个方面。一是已上市产品的业务推进，恩维达（恩沃利单抗）胆道癌适应症年初已提交 NDA，肺癌适应症 III 期临床已完成入组；香港、新加坡正同步申报上市，未来计划推动海外销售和 BD 合作，实现价值最大化。
二是新项目快速推进，目前进度最快的是核药项目，相关临床工作正积极开展，同步计划在国外申报。核药方面已有比较系统的布局，包括前沿的靶点和全面的核素布局——从 β 到 α。另外，现在热门的用 LNP 递送代替慢病毒的体内细胞治疗、肿瘤疫苗，底层都是 LNP 递送，一路延伸到 mRNA 的设计、优化和生产，跟 Moderna 底层技术一致。在这几个领域，我们已经深耕四年多，进展顺利。
记者：目前营收大头还是恩维达？
龚兆龙：是的，恩维达是公司现阶段核心营收支柱，最高年销售额超 6 亿人民币。
记者：累计起来大概？
龚兆龙：累计销售额已突破 22 亿元，随着新适应症获批，未来销售将大幅提高。
记者：恩维达未来的增长空间？
龚兆龙：现在 MSI-H 适应症人群较小。后续将有两大适应症：一是一线胆道癌，已提交 NDA 上市申请。胆道癌恶性度高，缺乏有效手段，单纯化疗效果差，晚期胆道癌 5 年生存率很低，临床痛点十分突出。二是非小细胞肺癌的辅助 / 新辅助治疗，适用人群大，皮下注射优势明显，有助于长期维持治疗。
记者：这种方式全球还是首个？
龚兆龙：我们是全球首个获批的唯一一个依靠分子本身特性就能实现皮下注射的创新药。罗氏、默沙东、BMS 施贵宝也做皮下制剂，他们需要通过透明质酸酶技术实现皮下吸收。前阵子，还有家公司跟韩国一家 biotech 签了数十亿美元的合作，使用了新一代透明质酸酶技术，也是帮助抗体皮下吸收，实现皮下注射的目的。
记者：这种方式会越来越普及？
龚兆龙：随着肿瘤治疗 " 慢病化 " 趋势，皮下注射的需求会越来越广泛。这也正好契合我们的愿景——帮助肿瘤患者活得更久更好。更久是疗效，更好是改善生活品质、回归正常生活。基于恩维达常温下稳定的特性，思路迪医药当初还前瞻性设计了预充针，方便患者在差旅当中像打胰岛素一样便捷使用。
记者：恩维达的增长趋势怎么样？
龚兆龙：随着人群寿命增长，肿瘤治疗正走向慢病化，叠加免疫治疗普及，对皮下注射的需求越来越大。可以预见，恩维达的销售具备持续增长的空间。
记者：先声药业是合作方，也是前十大股东？
龚兆龙：先声药业是思路迪医药第二大股东，从投资、临床、注册到商业化推广都给予了很大支持。借助其成熟的推广网络迅速覆盖市场，惠及了超五万患者。随着新适应症获批，更多的患者有望从恩维达获益。
记者：思路迪怎么平衡研发和商业化？
龚兆龙：思路迪医药定位是 " 坚持创新，立足未满足的临床需求，打造具有全球差异化优势的创新药 "。核药方面：公司首个核药 3D1015 对标全球领先的诺华 Pluvicto，差异化优势已在临床前得到验证，目前正积极展开临床研究中。肿瘤疫苗是面对未来的增量市场，对标 Moderna 的 Intismeran autogene（mRNA-4157/v940）和默沙东 MSD 的 Pembrolizumab（Keytruda）联用。恩维达皮下注射便捷性与通用型疫苗联用具有更大的临床和市场价值。
核药 " 热 " 是自然发展
记者：FDA 的经历对创业帮助大吗？
龚兆龙：FDA 的经历对我创业的帮助很大。十年审评经验使我对于创新药获批的标准和路径有清晰的认知。一个药的获批需要从临床前到临床整体数据的支持，大部分药推进不到 NDA 申报阶段，获批的药也不一定能实现市场价值。所以，思路迪公司立项把握两个标准：一是提交 NDA 能获批上市；二是上市后有市场价值。能批下来是第一步，涉及到整体的规划和具体的实施细节。
记者：核药为什么这两年热？
龚兆龙：ADC（抗体偶联药物）解决了很多问题，近两年成就了千亿美元的交易，但也有很大的局限性。而核药（RDC，放射性核素偶联药物）递送系统把放射性核素特异性递送到肿瘤，是体内精准放疗。实现物理杀伤，通过射线打断 DNA，是肿瘤细胞大量死亡。
产业链已经形成，诺华 Pluvicto 去年卖 20 亿美元。核药成药的核心关键是递送系统的高度创新性。我们先前已有针对 PSMA 的小分子靶向药，稳定性更好、亲和力更强、肿瘤内蓄积浓度更高。在此基础上，我们开发出具有高度差异化优势的核药，更低的剂量能够实现更好的药效。
记者：核药投入大不大？
龚兆龙：相较于普通创新药，核药原料药生产新增热分子制备环节，生产标准、工艺要求更高，整体投入与成本更高，但核药的确定性更高，进一步降低了研发的风险。同时，核药定价有较高的盈利空间，有巨大的市场价值。
BD 模式只是阶段性的
记者：恩维达会考虑出海吗？
龚兆龙：公司始终在稳步推进全球化布局。恩维达早在 2016 年就启动 FDA 临床申报，是当时中国最早的提交 IND 的 PD-1/L1 抗体新药。我们在美国、中国、日本三个国家同步开展临床研究，拥有不同地区和人种的临床数据。目前新兴国家市场已授权给 Glenmark，欧、美、日发达地区权益还在洽谈中。
记者：现在海外有实际收入吗？
龚兆龙：思路迪医药计划在新马泰和港澳台提交上市申请，目前澳门已经获批上市。Glenmark 在授权区域内提交了上市申请，随着上市后会产生海外销售收入。
记者：恩维达 3 到 5 年营收能做到什么水平？
龚兆龙：依托国内适应症扩容与市场渗透率提升，恩维达年销售额有望稳定突破 10 亿元；海外新兴市场可实现数亿元级营收规模。后续欧美日市场成功上市后，可依托与肿瘤疫苗的联合用药方案，进一步打开全球增长空间。
记者：如何看中国药企出海？
龚兆龙：出海分几种。2008 年刚回国时，当时国内仿制药有产能、价格跟美国有差距，先实现仿制药进入美国市场，然后再做改良新药，随后大量的创新药在美国提交 IND 申报。目前，已有多个源于中国的创新药在美国获批上市，百济神州的泽布替尼销售达 40 亿美元。
目前中国的创新药已经大量 BD 对外授权，实现了创新药开发的快速回报，对生物医药行业有很大促进作用。但从长远看，中国药企作为 MAH 实现产品在全球上市，或是药企的最佳选择。
记者：BD 模式只是暂时的？
龚兆龙：BD 短期之内能够解决医药研发的资金问题，但中国药企作为 MAH 实现产品在全球上市，对企业而言是利益最大化的。所以大量 BD 交易是阶段性的。
递送系统决定了药物是否在正确的地点，正确的时间起效
记者：肿瘤疫苗最近进展怎么样？
龚兆龙：公司战略就是肿瘤慢病化，免疫治疗长期获益要靠联合用药，跟肿瘤疫苗联用是很好的组合，国内我们可能是最早开展肿瘤疫苗研发的药企之一。
第一个产品是从国外引进的 WT1 四价多肽肿瘤疫苗。WT1 在很多肿瘤里高表达，与 PD-1 抗体联用能延长生存，现 WT1 疫苗的 III 期接近尾声，思路迪医药非常看好 WT1 疫苗与恩维达在卵巢癌、乳腺癌等大适应症中的联用。
前两周 Moderna 的 Intismeran autogene（mRNA-4157/v940）和默沙东 MSD 的 Pembrolizumab（Keytruda）联用，顶线阳性结果为什么意义重大？因为它验证了这条技术路线长期用药的安全性和有效性，等于打开了一个制药的全新模式。LNP 加 mRNA 是把基因序列直接递到体内，把药物的生产场景从体外工厂搬到了体内的细胞工厂。这个平台现在只是开了一扇窗，市场的反应绝不仅是针对黑色素瘤这一个适应症，后续的临床试验还有肾癌、膀胱癌、肺癌等大适应症。
记者：Moderna 做 PCV，你们做通用型？
龚兆龙：通用型与 PCV 思路迪医药都有布局，通用型肿瘤获益人群将以百万计，年销售至少数十亿美元，市场巨大。
记者：思路迪医药的体内细胞治疗递送系统，跟其他递送方式有什么区别？
龚兆龙：目前体内细胞治疗递送系统主要有两条路线。一条是慢病毒载体，技术非常成熟，目前获批的所有体外细胞治疗产品都是用慢病毒把序列递到 T 细胞，改造成 CAR-T，再扩增、回输，这条路线已经走通。
另一条是 LNP-mRNA 的路线，LNP 在新冠疫苗上已证明成药性，Moderna 的 PCV 又证明了长期使用的安全性。这两条路线，我个人更看好 LNP，因为它能像标准药物一样实现大规模批量生产，可多次反复使用。思路迪医药的 LNP 递送系统 PCT 专利申请已公开，正在各个国家申请授权。
药企发展的关键
记者：怎么看百济神州的发展路线？
龚兆龙：百济神州是中国创新药的代表，其成功是不可复制的。企业早期也非常困难，因其前瞻性的布局，达成跟默克雪兰诺合作，度过了研发期困境。后成功在中国大陆、美国、中国香港三地上市，给公司的发展带来了巨大的资金支持，支撑了公司每年百亿的巨大研发投入，成就了百济神州的产品在全球成功上市，造就了百济神州成为千亿市值的全球领先创新药企。
记者：做药和做公司共通？
龚兆龙：药物研发和企业经营是相辅相成，都要有前瞻性布局。做出一款销售 10 亿美元的重磅药物，就可以成就一家百亿美元市值的公司。所以，核心还是要做出一款真正在全球有影响力和市场潜力的创新药。
记者：做药不单单只是科学问题？
龚兆龙：创新药企不是基础科研机构，核心使命是研发出能满足临床需求的药物，通过获取合理的商业回报，以商业化收益支撑企业的可持续发展。肿瘤疾病的复杂程度远超航天登月，当年尼克松以 " 阿波罗登月 " 类比，提出 " 向癌症宣战 "，直至今日还没有完全成功。但创新药行业长期成长逻辑清晰、临床和市场需求明确，因此我对中国创新药与公司长期发展充满信心。
