2026 年 4 月 8 日，国际顶级学术期刊Nature在线发表了正序生物与广西医科大学第一附属医院、上海科技大学、复旦大学、上海临床研究中心的合作临床研究成果 "Clinical application of base editing for treating β -thalassaemia"。该研究介绍了利用变形式碱基编辑器tBE（transformer Base Editor）开发的碱基编辑药物CS-101注射液治疗 β - 地中海贫血患者的 IIT 临床试验结果，5 名 β - 地贫患者在接受治疗后，造血功能快速重建，总血红蛋白和 HbF 水平迅速提升且持续高水平表达，迅速摆脱输血依赖。
CS-101 注射液于 2023 年 10 月开展了首位患者的临床治疗，为全球首个进入临床阶段的体外碱基编辑药物，截至目前，首位接受治疗的患者已持续摆脱输血依赖超 28 个月，是目前全球首个且唯一在治疗后有两年以上长期观察数据的碱基编辑药物。此次 CS-101 注射液的临床数据在国际顶级学术期刊Nature发表，是首个发表在正刊的中国基因编辑药物管线临床结果，也是中国地贫领域的临床研究结果首次在正刊发表。审稿人评价 CS-101 注射液的疗效和安全性为体外编辑造血干细胞治疗 β - 地中海贫血设定了 " 新高水位 "（new high-water mark），这表明中国原创基因编辑技术临床转化成果的创新性和突破性获得国际认可，也显示了正序生物 CS-101 注射液具有更安全、更高效地治愈 β - 地中海贫血的显著优势，以及成为 β - 血红蛋白病全球 Best-in-Class 基因编辑药物的巨大潜力。
β - 地中海贫血是由于 β - 珠蛋白基因缺陷导致 β - 珠蛋白肽链合成障碍所致的遗传性溶血性疾病，是一种常见的单基因遗传病，每年在全球范围内影响超过 40,000 名新生儿。输血依赖型 β - 地中海贫血（transfusion-dependent β -thalassemia，TDT）患者需要终身输血才能维持生命。目前，TDT 的传统治疗手段为定期输血，可能会面临血源紧张、血制品供应不稳定等血源问题而中断输血，为避免发生铁过载导致的器官损伤甚至衰竭还需配合祛铁治疗。另一种潜在的治愈性疗法为异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation），但由于该疗法所用的造血干细胞来自其他健康成人 / 儿童，依赖配型，存在配型成功率低、移植物排斥、移植物抗宿主病以及移植相关死亡风险等，其广泛应用仍面临诸多挑战。
近年来，随着基因编辑技术的快速发展，研究者们正在积极探索利用基因编辑工具治愈 β - 地中海贫血等遗传性疾病的可能。其中一种治疗策略是通过基因编辑技术重新激活 γ - 珠蛋白的表达，以提升胎儿血红蛋白（HbF）水平，使总血红蛋白浓度达到健康人水平，从而实现长期有效地摆脱输血依赖。临床前研究表明，分子剪刀型基因编辑工具 CRISPR – Cas9 核酸酶在靶向编辑过程中会造成 DNA 双链断裂（DSB），触发干细胞中的 p53 通路激活，从而导致细胞周期停滞和细胞凋亡，还可能带来染色体大片段缺失、易位等风险。相比而言，碱基编辑技术由于在不产生 DNA 双链断裂的情况下即可实现靶向碱基转换，可以有效避免与 DSB 相关的细胞毒性和染色体异常等风险。
此前，研究团队利用上海科技大学自主开发的高精准变形式碱基编辑器tBE（Wang et al., Nat Cell Biol, 2021）对来自健康供者和 β - 地贫患者的造血干细胞进行编辑，对比基于 Cas9 核酸酶的编辑方法，tBE 靶向编辑 HBG1/2 启动子所激活的 γ - 珠蛋白表达水平，显著高于 Cas9 核酸酶靶向 BCL11A 红系增强子策略，同时细胞毒性的水平更低（Han et al., Cell Stem Cell, 2023）。
本研究共纳入 5 名输血依赖型 β - 地中海贫血受试者，3 例为 β / β 或 β / β 样基因型，2 例为 β / β + 基因型。所有患者均接受了 1 次动员和单采流程。
截至 2025 年 11 月 17 日，接受治疗的 5 例 TDT 患者均成功实现中性粒细胞和血小板植入，中性粒细胞和血小板植入的中位时间分别为 16 天（范围 14 – 19 天）和 25 天（范围 13 – 50 天）。所有患者均在治疗后 1 个月内（平均值 16 天）摆脱输血依赖；胎儿血红蛋白（HbF）和总血红蛋白水平显著升高并保持长期稳定；治疗后 3 个月，HbF 浓度平均为11.5 ± 0.9 g/dL，总血红蛋白浓度平均为 12.4 ± 1.0 g/dL；治疗后 15 个月，HbF 浓度平均为12.9 ± 1.6 g/dL，总血红蛋白浓度平均为 13.4 ± 1.8 g/dL。5 例患者的中位随访时间为 23 个月，并均已完成至少 15 个月随访，且所有患者连续摆脱输血依赖超过 12 个月。随访期间，编辑效率在外周血和骨髓中保持稳定，未检测到脱靶编辑，未出现产品相关的不良事件。
a，CS-101 输注后红细胞输注事件的发生情况。移植后的所有红细胞输注均根据研究方案进行。洗脱期指末次红细胞输注后的 60 天。
b，研究参与者总血红蛋白和 HbF 平均浓度随时间的变化。基线水平在研究入组时（第 0 个月）测定。
c，研究参与者 F 细胞平均百分比随时间的变化。F 细胞基线百分比在研究入组时（第 0 个月）测定。
在 b 和 c 中，数据为均值 ± 标准差；每个时间点的患者数量已标出。
临床数据表明，相较于其他基于 CRISPR 分子剪刀型基因编辑技术的 β - 地贫疗法，CS-101 可快速激活 HbF 的生成，在更短时间内实现中性粒细胞和血小板的植入，使患者迅速完成造血重建，更快达到健康人血红蛋白水平，更早摆脱输血依赖，这将减少患者住院时间及医疗资源占用。同时，CS-101 能够诱导更高水平的 HbF 表达，显示出更佳的治疗效果。此外，tBE 不会引发患者基因组 DNA 大片段缺失、染色体突变、脱靶突变等风险，显示出了更好的有效性和安全性。
综上，该研究证明了基于 tBE 开发的碱基编辑疗法 CS-101 注射液展现了出色的疗效、安全性及持久性，效果优于其他基因治疗产品，具有显著的临床应用价值。CS-101 注射液作为全球首个且唯一在治疗后有两年以上长期观察数据的碱基编辑药物，具有成为治疗 β - 血红蛋白病全球 Best-in-Class 基因编辑药物的潜力。
自 2009 年开展博士后研究工作以来，我一直致力于核苷脱氨酶及 DNA 损伤修复相关基础研究。2014 年在上海科技大学实验室初创阶段，重点开展胞苷脱氨酶 APOBEC 在基因编辑过程中诱发突变的分子机制研究，明确其突变特征及调控规律。后续在学校创新转化的良好氛围中，我将研究方向逐步从基础研究向利用核苷脱氨酶开发碱基编辑工具领域延伸，成功创建了高精准变形式碱基编辑器 tBE，有效解决传统碱基编辑技术中的脱靶突变问题，提升基因编辑的特异性与安全性。基于 tBE 技术，我们与合作者联合开展 β - 血红蛋白病治疗靶点筛选，鉴定出高效治疗靶点并揭示其功能作用的分子机理。利用 tBE 对目标基因的精准编辑实现 HBG 基因高水平重激活；同时，tBE 可避免 DNA 双链断裂，显著降低对造血干细胞的细胞毒性，促进编辑后造血干细胞的增殖扩增，为后续临床应用提供了坚实的实验基础。
基于上述长期研究积累研发的 CS-101 注射液，其临床试验中展现的安全性与有效性数据，与前期临床前研究结果高度吻合，完整实现了 " 基础研究 — 技术开发 — 临床应用 " 的创新转化链条，为碱基编辑技术在血液系统疾病中的临床转化提供了可靠的理论依据与技术支撑。后续，期待 CS-101 注射液能够早日获批上市，冲击全球首个碱基编辑上市药物，帮助全球 β - 血红蛋白病患者及家庭。
视频回顾《大家聊创新｜陈佳：神奇的笔》
正序生物一直致力于将最安全且高效的突破性变形式碱基编辑技术（tBE）转化为具有临床治疗效果的全球新（FIC）药物，为全球患者带来将遗传性疾病和慢性病完全治愈达到彻底康复的福音。我们对于 CS-101 展现的全球最佳（BIC）的卓越疗效感到无比振奋，将加速推动全球首款碱基编辑药物的上市，早日造福全球地中海贫血和镰刀型贫血患者和家庭。我们衷心感谢上海科技大学的原创技术以及所有支持创新药开发的合作者、临床专家及患者家庭。同时，我们将进入并全面覆盖心血管和代谢等重大慢性疾病领域，在已获得临床进展的 APOC3 等靶点的基础上，以科技创新驱动临床突破，为全球患者带来更持久、更可及的治疗希望。
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10342-9
