文 | 破茧 Bio
一家成立仅两年的中国 Biotech 思璞锐，与国际巨头默沙东达成关于一款临床前药物 SPR2015 的授权合作，这件事本身已经充满了传奇色彩。更让人瞠目结舌的是，SPR2015 作为 KRAS G12D（ON）分子胶型抑制剂，仅完成临床前研究，尚未进入人体实验，但首付款却高达 4 亿美元，潜在总交易额更是达 21.3 亿美元。
究竟默沙东为何愿意为了一款早期药物一掷千金呢？这就不得不先研究清楚 KRAS G12D 靶点的价值了。
胰腺癌素有 " 癌王 " 之称，五年生存率约 10%，是预后最差的实体瘤。同时，它还有另一个身份：RAS 突变富集度最高的癌种。近 90% 的胰腺导管腺癌携带 KRAS 突变，可以说 RAS 就是这种肿瘤的发动机。把这两件事放在一起，会得到一个非常反直觉的结论：肿瘤医学最清楚驱动基因是什么的癌种，恰恰是四十年来没有任何针对性靶向药的癌种。
并不是科研人员失职，只是因为 RAS 成药之路太过艰难。直到 FDA 批准泛 RAS 抑制剂 Rasonque（daraxonrasib）用于治疗胰腺癌后，人们才似乎看到了战胜胰腺癌的那束光。Rasonque 的出现，确实是 KRAS 靶向治疗领域的一次重要突破，但人类想要攻克胰腺癌，依然需要突破更多壁垒。
而 G12D，正是撕开这道裂缝的下一把刀。这亦是我们对于 RAS 靶点系列研究的第二篇文章。
探底胰腺癌
理解 G12D 的前提，必须建立在胰腺癌临床现状之上，下图充分定义了 " 未满足需求 " 的真实分量。
胰腺癌疗法本身就是一部 " 停滞史 "。
一线疗法的两个主力方案，分别诞生于 2013 年和 2011 年，十几年过去了，胰腺癌的一线标准治疗纹丝未动。作为对比，同一时间段里 NSCLC 的一线标准从化疗换成了免疫，再换成免疫联合。再看更具体的临床试验数据，体感会更直接。三线及以上转移性胰腺癌化疗的 mPFS（中位无进展生存期）约 2 个月，mOS（中位总生存期）约 5.5 个月。
这些数字的含义是：在二线及以上，一半以上的患者肿瘤根本不缩小，中位生存时间不到七个月。免疫单药、传统靶向药在这个癌种上也基本没有明确临床获益，因为胰腺癌是 MSI-H（高度微卫星不稳定）比例极低的癌种，这使得 PD-1 单药获益人群不到 2%；它的肿瘤微环境被激活的胰腺星状细胞和致密基质层层包裹，T 细胞物理上进不去，这也是为什么" 冷肿瘤 " 三个字在胰腺癌这里最贴切。
此外，胰腺癌早期诊断率只有 5%，可切除患者仅 15% – 20%；即便是根治性切除，术后两年复发率也高达 79%。它的致密基质屏障和高度免疫抑制微环境，让绝大多数药物根本进不去。
胰腺癌被称为 " 癌王 "：并不是因为它长得快，只是它的每一个环节都堵死了。也正因为每一个环节都堵死了，任何一个环节出现突破口，都可能带来整个治疗范式的跳变。
G12D 是最重要的突破口
既然传统药物疗效平平，那么高比例的 RAS 突变就成为了破局的希望。
在胰腺癌的 RAS 突变谱里，G12D 占 39.2%，G12V 占 32.5%，G12R 占 17.1%，三种亚型合计接近 90%。占比最高的 G12D 突变，自然是业界最想瞄准的目标。考虑到约 10% 的患者不携带 KRAS 突变，G12D 突变在所有胰腺癌患者中的实际占比约为三分之一，但这个占比已经足够高。
这里顺带把另外两个亚型也认清，因为它们的分布很可能就是产业未来发展的地图：G12V 除在胰腺癌占比较高外，在结直肠癌里占比也很突出，约占所有结直肠癌患者的 10%；G12R 则是唯一对腺泡细胞癌（AAC）有显著富集的亚型。每一个亚型对应一个不同的主力癌种，这也是 RAS 赛道能按亚型拆成多个独立市场的原因。
G12D 靶点价值连城，但其成药难度也是极大的。
首先需要面对的是纯粹的药物化学问题。G12C 之所以能率先成药，靠的是 " 化学把手 " 半胱氨酸的巯基可以被共价修饰。而 G12D 上的天冬氨酸没有这个把手，必须完全依靠非共价相互作用去实现突变选择性。
2021 年 12 月，曾成功研发出 KRAS G12C 抑制剂 Adagrasib 的 Mirati 公司，在《Journal of Medicinal Chemistry》上首次公开报道了药物 MRTX1133 的发现。该化合物通过基于结构的活性优化，采用吡啶并嘧啶支架，成功与 KRAS G12D 的 Asp12 残基形成盐桥相互作用，成为首个非共价、强效且选择性针对 KRAS G12D 的抑制剂。
随着 2023 年 BMS 以 48 亿美元收购 Mirati，Adagrasib 与 MRTX1133 均归入 BMS 管线矩阵。BMS 迅速将 MRTX1133 以口服给药形式推进至 I 期临床试验，以此评估其在晚期实体瘤中的安全性与疗效。但 MRTX1133 在临床中的表现并不理想，因 " 高度可变且不理想 " 的药代动力学特性，最终导致 BMS 在 2025 年 3 月终止临床研发。但它公开的结构数据和设计规则，却成了整个行业做 G12D 的公共地基。
而从生物学机制看，G12D 对 KRAS 内在 GTP 酶活性的削弱通常比 G12C 更显著，因此 G12D 肿瘤细胞中处于 GTP 结合态（活性态）的 KRAS 比例更高。这直接影响以非活性态为靶点的抑制剂策略：G12C 抑制剂属于 RAS ( OFF ) 型药物，需要 KRAS 先自发进入 GDP 结合态（非活性态），才能与其结合并将其锁定；而在 G12D 肿瘤中，KRAS 本就更多停留在 GTP 结合态，可供这类 OFF 态药物捕获的 GDP 结合态靶点自然更少。
胰腺癌的治疗方案，单纯复制 G12C 的策略行不通，G12D 进展也始终较为缓慢，也是默沙东愿意重金押注的核心原因。
" 口服 vs 注射 " 的分层竞赛
G12D 抑制剂的研发固然艰难，但难做不等于没人做。但截至 2026 年 9 月，全球还是有六款 KRAS G12D 相关药物进入 III 期临床。
六款管线里只有 zoldonrasib 和 GFH375 是口服小分子。口服意味着可以在门诊长期使用、可以和化疗灵活联用、可以推进到辅助治疗和一线；注射剂型在这些场景上的灵活性则明显受限。这不仅是给药途径的差别，更是临床定位空间的差别。
一个是胰腺癌术后辅助治疗，患者要连续服药一两年，口服药在家吃、注射药每月往医院跑，患者依从性会直接决定辅助试验的成败；另一个是一线联合化疗，口服靶向药可以嵌进 AG 方案的用药节奏里，注射剂型的联合方案设计要麻烦得多。Rasonque 之所以能把适应症向一线和辅助治疗推进，口服剂型是隐含的前提。
RVMD（Revolution）公司的 zoldonrasib 是六大管线中背景最硬的一个。它和 Rasonque 共用 亲环素 A（CypA）诱导邻近平台，胰腺癌 I 期已做出约 30% 量级的 ORR，2026 年直接启动一线胰腺癌 III 期（RASolute 305，联合化疗），中国权益由百济神州合作开发。它在 G12D 上的节奏，几乎就是 Rasonque 在泛 RAS 上的翻版。
安斯泰来的 setidegrasib 则是另一个有意思的样本。它是 PROTAC 降解剂，直接把 RAS 蛋白降解掉，机制上看更加彻底，理论上耐药风险更低。这个分子背后是 2023 年安斯泰来与睿跃生物（Cullgen）那笔 19 亿美元的合作，至今仍是中国 Biotech 对外授权的头部交易之一。但它的短板同样明确：注射剂型，且作为降解剂对蛋白更新速度有额外要求。
国产药物方面，劲方医药在 2026 年 WCLC 会议上，公布了 GFH375 的最新临床数据，这是目前国产 G12D 里最完整的一份数据集。
这三组数据放在一起，有几个值得注意的信号。
第一，胆管癌的数据格外出色。G12D 在胆管癌中的突变频率不算低，而且胆管癌的后线治疗比胰腺癌还缺药，监管路径可能更顺，这个适应症有可能成为比胰腺癌更早兑现的突破口。这是典型的 " 小适应症抢先验证 " 打法，或有预期之外的效果。
第二，结直肠癌的单药活性有限。ORR 11% 与化疗基线相比尚可，但和胆管癌的 44.4% 差距明显。所以 GFH375 正在推进联合西妥昔单抗的 Ib/II 期，方向是对的。
第三，NSCLC 的 ORR 为 59.2% 是这个赛道目前最亮眼的数据之一。它证明在 G12C 之外，G12D 选择性抑制剂在肺癌里同样有真实的临床活性。把 59.2% 放到 G12C 的坐标系里对比更有感觉：G12C 六款上市产品的注册 ORR 全部在 37% – 52% 之间，没有一个摸到过 59.2% 这个量级。当然，这仅是 II 期数据，后续仍存在较大的不确定性。
因此，注射方式与适应症的选择，既可能决定这场竞赛的最终结果，也会影响每一家公司的兑现节奏。
中国市场谁先撞线？
所有竞赛最终都要回到一个更现实的问题：中国市场会怎么兑现，谁又能先撞线。
市场空间上，华西证券的测算比较克制但清晰。按 2024 年中国数据：KRAS G12D 突变的胰腺癌患者约 5.7 万人，晚期比例约 80%，一线治疗比例约 92%；NSCLC 约 2.1 万人；CRC 约 8.6 万人。假设年治疗费用 14 万元，分别在一线胰腺癌、二线 NSCLC、三线结直肠癌达到 55%、60%、50% 渗透率，国内 G12D 抑制剂的销售峰值合计约 51 亿元。
这个测算里最值得注意的是结构：一线胰腺癌贡献了最大份额。因为胰腺癌的 G12D 富集度极高、一线治疗比例高达 92%，一旦 G12D 药物打进一线（无论单药还是联合），它面对的就不是二线的残余人群，而是整个一线市场。在胰腺癌，G12D 不是精准治疗的细分选项，它就是主要矛盾本身。
横向对比看，51 亿元相比 G12C 的约 20 亿元，是 2.5 倍的市场；相比一个已经内卷到年费用 13 万元的赛道，这是一个没有价格战、没有仿制药、甚至还没有上市产品的空白市场。
当然，51 亿这个测算里也埋着两个必须正视的变量。
一是价格假设：14 万元 / 年沿用的是 G12C 医保谈判的实际成交水平，如果 G12D 上市时竞品数量超出预期，首轮谈判就可能跌破这个锚。二是渗透率假设：55% – 60% 的渗透率放在 G12C 的实际放量节奏里属于合理外推，但胰腺癌患者体能恶化快、检测意识弱，一线胰腺癌的实际用药转化率可能低于肺癌同口径。
这两个变量一个向下拉价格、一个向下拉人数。 即便如此，50 亿元量级的中国 G12D 市场，仍然是 G12C 的两倍以上，也是赛道里确定性最高的增量。
所以，G12D 的投资逻辑其实非常简单：它是一个 " 空白 × 高频 × 高增速 " 的组合。空白在于胰腺癌四十年无靶向药；高频在于 G12D 是胰腺癌第一大亚型；高增速在于市场基数几乎为零、增长全靠从 0 到 1。
在这个逻辑下，谁先拿到，谁就定义价格、定义适应症、定义联合方案。这也是为什么恒瑞、劲方、安斯泰来、Incyte 都在 2025 至 2026 年把管线同时推进 III 期，所有人都在抢同一个时间窗口。
尤其是 Rasonque 拿到全球首个 RAS 靶向胰腺癌身份只用了 5 年临床时间，而且比监管目标日期提前了 6.5 个月。在这个赛道，监管的加速器已经打开，谁的数据先硬，谁就能借到这股东风。
排队中的下一个市场
G12D 是当前最确定的一集，但它不是 RAS 连续剧的终局。最后要提醒一句：G12D 不是突变谱的终点，甚至不是商业上唯一的大个子。
胰腺癌突变谱里 G12V 占 32.5%、G12R 占 17.1%，两者合计的体量和 G12D 相当，但各自的商业逻辑完全不同。把 G12D 放回整个突变谱里看，才能理解 RAS 赛道后续的排期。
先看 G12V，它的重心在结直肠癌。它是结直肠癌 KRAS 突变里占比最高的亚型之一，而结直肠癌恰恰是 G12C 单药折戟、必须联合 EGFR 抗体的那块 " 硬骨头 "。因此，做 G12V 几乎注定要从第一天起就按联合方案设计临床，这既抬高了开发成本，也筛选了玩家。 RVMD 的管线里已经排了 G12V 特异性分子，国内在 G12V 上的选性布局还很少。这是一个比 G12D 更空白、也更难啃的窗口，但正因为难，它留给先行者的时间也更长。
再看 G12R，它则是另一个极端。 它在肺癌和结直肠癌里几乎见不到，高度集中于胰腺癌和胰腺腺泡细胞癌。人群窄，但竞争者更少、器官特异性更强，适合中小公司做 " 小而美 " 的利基市场。这类适应症的商业逻辑更像孤儿药：人群小、竞争稀、定价稳、监管友好。
把三个亚型放在一起，RAS 赛道的排期表其实已经写好了：G12C 收尾，G12D 决赛，G12V 和 G12R 排队，pan-RAS 全程兜底。 每一个亚型的解禁，都是一片新市场的开闸，这个赛道的 " 天花板 " 比大多数人的想象更高：它不是一个靶点的故事，而是一个蛋白家族按亚型逐个解禁的连续剧。而 G12D 这一集的收视率，将决定后面每一集的预算。
RAS 靶点的的故事，未完待续。
