文 | 医曜
8 月 26 日，FDA 批准了 Revolution Medicines 的 RMC-6236，商品名 RASONQUE，通用名 daraxonrasib。股价随即冲上历史高位，市值约 445 亿美元。
一年前，这家公司的市值只有约 80 亿美元。
一年间，365 亿美元的增量。
445 亿美元市值所奖励的，是 Revolution 在 " 癌王 " 胰腺癌上的 " 收割 " ——四十年来无人拿下，直到 Revolution 出现。
Revolution 不是 RAS 领域的首创者。全球第一个获批的 KRAS 抑制剂是安进的 sotorasib，2021 年 5 月；第二个是 Mirati 的 adagrasib，2022 年 12 月。当这两家在 NSCLC 里验证 "RAS 可成药 " 这个命题时，Revolution 还是一家靠天然产物化学起家的中型 biotech，手里攥着 SHP2 和 mTOR 项目，RAS ( ON ) 管线刚起步。
按获批顺序排，它是第三个把 RAS 这颗果子摘到手的人。市场给它的定价，却是安进那款开创性药物年销售额的一百多倍。
赛诺菲 2023 年 6 月就终止了与它的 SHP2 合作，研发重心早已收敛，如今 RAS ( ON ) 管线承载了它九成以上的估值。这 445 亿美元，买的几乎只有一件东西：它在 RAS 上的成功。
一个后来者，凭什么拿走最大的果实？
最甜的那颗果子一直空悬
要回答这个问题，得先看清 RAS 这个靶点的地形。
KRAS 的突变谱像一只圆盘，边缘刻着不同的刻度：G12C、G12D、G12V、G12R、G13D、Q61H。安进和 Mirati 用两款共价药物，点中了 G12C 这一颗。
这颗果子选得没错。在吸烟相关的非小细胞肺癌里，G12C 是最主要的可靶向突变，约占 8.38%；安进的 CodeBreaK 100 给出 36% 的客观缓解率，Mirati 的 KRYSTAL-1 是 43%。三十年 " 不可成药 " 的魔咒，就此打破。
但把视线从肺癌转向胰腺癌，图景立刻变了。
胰腺癌是 RAS 依赖度最高的肿瘤，超过 90% 的病例携带 KRAS 突变。可它的优势突变不是 G12C，是 G12D（约 35%-42%），其次是 G12V（约 20%-32%）和 G12R（约 14%-17%）。G12C 在胰腺癌里只占 1%-2%。
错位就出在这里：安进和 Mirati 证明了靶效关系，却点在了盘子边缘；圆盘中间更大、更甜的果子，G12D、G12V、G12R，始终空悬。
空悬是有原因的，而且是化学层面的硬原因。
G12C 可被攻克，靠的是两个可乘之机：突变的甘氨酸变成半胱氨酸，多出一个强亲核性的巯基可供共价锁定；GDP 结合态（OFF）下又存在一个 switch II 口袋。G12D 呢？天冬氨酸的羧基亲核性极弱，传统共价弹头咬不住；GTP 结合态（ON）下 switch 区域构象重排，口袋基本塌陷。
于是有了那个荒诞的局面：人类证明了 RAS 可以成药，却对 RAS 最致命的癌种束手无策。胰腺癌至今是 " 癌王 "，所有分期患者加在一起，中位生存期也只有一年出头。四十年里，倒在这片田里的药企不计其数，" 癌王 " 从未被真正收割过。
靶效关系已被证实，最甜的果子还在树上。这正是留给后来者的位置。
最难的是 " 怎么才能 "
新药研发里有两类风险，常被混为一谈，实则天差地别。
第一类是靶效关系风险：抑制这个靶点，到底能不能让肿瘤缩小？
这是真正的生死赌局，失败意味着整个方向被证伪，数十亿美元灰飞烟灭。安进和 Mirati 替全行业回答了这个问题：能。他们承担了 RAS 领域最高的一档风险，也拿到了历史地位。
第二类是实现风险：靶点已经确认有效，可你怎么做出一个分子去抑制它？
在 RAS 这个靶点上，这两类风险是错位的。到 2021 年，第一类风险已被安进清零；而第二类的难度，恰恰因为 G12D 和泛 RAS 升到了顶点。
原因很简单。
G12C 的成功路径是 " 找一个突变特异的共价手柄 "，这个手柄在 G12D 和其他 RAS 靶点上直接断掉了。RAS ( ON ) 的表面光滑如墙：GTP 以皮摩尔级亲和力嵌在结合腔里，细胞内 GTP 浓度极高，竞争性置换不现实；也没有 G12C 那样易得的共价修饰残基。常规的 " 找口袋、塞分子 " 思路，在这块表面上无解。
所以真正的难题不是 " 要不要做 RAS"，而是 " 除了 G12C 这条被走通的路，还有什么路可走 "。
Revolution 的答案是概念层面的跳跃：不在 RAS 上找口袋，带一个蛋白过来，两个蛋白一起把口袋围出来。
造口袋的人
这个思路有个名字：三复合体抑制剂（tri-complex inhibitor, TCI），也叫 " 分子胶 "RAS 抑制剂，或 RAS ( ON ) 抑制剂。
三步之后，CypA 的体积从空间上完全遮蔽了 RAS 的效应器结合面。RAF、PI3K、RALGDS 再也贴不上来，信号就此熄灭。
结构生物学解释了它为什么能广谱：CypA、药物与 RAS 围成的复合体，沿 Q61-G12-G13 轴留下一条未被占据的沟槽，正好容纳 12、13、61 位这三个致癌热点上的各种大侧链；药物只接触高度保守的效应器结合叶，KRAS/NRAS/HRAS 之间的序列差异残基又远离该界面。一个分子，就此吃下多种突变和三种亚型。
更难的部分在 zoldonrasib（RMC-9805）上：如何用共价方式打那个 " 咬不住 " 的天冬氨酸。解法是先用三复合体把 CypA 拉到 RAS ( ON ) 上，把氮丙啶弹头精确摆到 Asp12 旁边，让新界面去 " 催化 " 成键。修饰率超过 95%，二级速率常数 89.9 M s ，对野生型 KRAS 的修饰不到 1%。
不是天冬氨酸变活泼了，而是三复合体给它造了一个专属的反应腔。
这条路线的起点寒酸得惊人。最早的探针化合物对 CypA 只有 897 nM，对 RAS 的亲和力在亚微摩尔级，阻断 RAS-BRAF 相互作用的 IC50 是 4400 nM，活性弱到几乎可以忽略。它唯一的价值，是证明了 " 原理成立 "。
从 4400 nM 到获批药物之间隔着什么？结构导向的 SAR 迭代，大环骨架的重塑，还有让超越五规则（bRo5）的分子仍然可口服的工程学。但最远的一步，是从 " 无解 " 到 " 有解 " 的那一步。
答案公开之后
" 用 CypA 造口袋 " 这个解题思路被公开发表（2024 年两篇 Nature，2025 年 Science 上的 zoldonrasib 论文），晶体结构陆续存入 PDB，后续的工程化就变成了相对标准化的劳动：设计大环化合物、合成、做 TR-FRET 测 IC50、解析共晶结构、优化药代、走临床。
路径固然难，但拆得开、包得出去，砸钱还能加速。
于是有了一片春笋。
Erasca 的 ERAS-0015（口服泛 RAS 分子胶）与 ERAS-4001，单轮融资近 2.6 亿美元；加科思的 JAB-23E73；贝达药业的 BPI-572270（泛 RAS 非降解型分子胶）；阿诺医药的 AN9025；安进的 AMG 410；拜耳 13 亿美元收购 Kumquat。同一个机制、同一个 " 分子胶 +CypA" 范式，正被十几家公司以各自的化学语言复述。
给出答案的人只有一个，抄答案的人可以有几十个。Revolution 用一次洞察换来的时间窗口，正在肉眼可见地收窄。
它并非毫无防备。三复合体平台的专利、RAS ( ON ) 双药的联合治疗、五个 III 期试验构成的证据网络，都是真实存在的护城河。但专利保护的是化合物，保护不了 " 思路 "。
先发陷阱：6 亿美元的墓志铭
最锋利的一刀来自历史。
第一代 KRAS 药物的账本：sotorasib 在 2025 年的全球销售额约 3.6 亿 -4.0 亿美元，adagrasib 约 2.05 亿美元。两款划时代药物加起来，一年只卖了约 6 亿美元。
业界对此有句近乎刻薄的评语："KRAS 撑起了 25% 的人类癌症，却只换来不到 1% 的肿瘤药收入。"
安进是 FIC，打破了一道四十年的魔咒，拿到了教科书上的一页，却没拿到商业上的果实。第一个证明可能性的人，往往不是最后收割的人。
今天的 Revolution 站在同一个位置。445 亿美元市值的对面，是 2026 年约 1 亿 -1.5 亿美元的销售共识。它拿到的是一张巨额期票，不是现金。
挑战者的剧本已经写好。选择放过 HRAS 和 NRAS 的泛 KRAS 抑制剂里，加科思的 JAB-23E73 给出了一个标准的 "me-better" 样本：在胰腺癌二线患者中 ORR 达 38.5%，疗效与先行者同量级；3 级及以上不良反应发生率仅 14%，皮疹 14%，口腔炎仅 1.2% 且无 3 级及以上不良反应。对比 daraxonrasib 的全身性皮疹、口腔炎、腹泻乃至 ILD 警告，安全性差距一目了然。2025 年 12 月，阿斯利康以 1 亿美元首付加最高 19.15 亿美元里程碑拿下中国以外的全球权益，刷新国产小分子抗癌药对外授权纪录。
一些分析师已经把话挑明：daraxonrasib 的副作用为后来者留下了差异化竞争的空间。疗效相似、安全性更好，医药史上最经典的颠覆路径。
三道关口
这张期票能不能兑现？看三道关口。
第一道，一线能否复制二线。RASolute 302 在经治人群中把中位 OS 从 6.7 个月拉到 13.2 个月，HR=0.40，死亡风险降低 60%，胰腺癌治疗史上从未出现过的数字。但 RASolute 303（一线）才刚启动，还把人群扩展到 RAS 野生型。标准治疗前移，daraxonrasib 必须证明叠加获益，而不只是替代不耐受化疗者。
第二道，NSCLC 和 CRC 能否兑现。当前估值所依赖的，只是胰腺癌获批上市的结果，NSCLC 与 CRC 的临床结果和获批情况仍有变数。
第三道，支付与可及性。每月 3.98 万美元，年化约 47.8 万美元，约合人民币 322 万元。商保患者自付可低至 0 美元，但胰腺癌患者以老年人为主，Medicare Part D 将承担大部分费用。支付方的态度，直接决定销售曲线的斜率。
另一件事：2026 年 8 月 10 日，Revolution 把四款 RAS ( ON ) 抑制剂在中国、东南亚、新西兰等约 20 亿人口市场的权益独家授予百济神州，换取对方出资并承担一项全球 III 期。既是借力，也坦承了一家 biotech 独立吃下全球 RAS 市场的不现实。
同年 1 月，默沙东带着 280 亿 -320 亿美元上门，被拒。三个月后，RASolute 302 读出，股价从年初的 79.65 美元涨到今天的 207.68 美元。
如果当时以 300 亿美元卖掉，今天的 445 亿与股东毫无关系。这是 RAS 十年史上最漂亮的一次判断，也是一次代价高昂的自信。
真正的稀缺品
回到开头的问题：后来者为什么能摘得 RAS 最大的果实？
它摘的不是 " 第一个 "，却是 " 最难的 " 那个。
安进和 Mirati 证明了 RAS 可以被抑制，可他们点中的是圆盘边缘那颗最容易够到的果子。胰腺癌，RAS 依赖度最高、预后最差、未满足需求最迫切的癌种，它的 G12D、G12V 等泛 RAS 突变，需要一次从 " 找口袋 " 到 " 造口袋 " 的范式跃迁才够得着。
药物研发里真正稀缺的，不是把路走完的体力，是在没有路的地方指出方向的那一次判断。合成类似化合物、跑生物学验证、推进临床，这些步骤难，但可以被拆解、被外包，资本砸下去还能加速。而 " 用 CypA 造一个原本不存在的界面 " 这个念头，被想到之前价值为零，被想到之后价值 445 亿美元。
只是故事还远未终局。
安进用一个分子证明了 RAS 可以被抑制，赢得了历史；Revolution 用一个平台证明了 RAS 可以被驯服，赢得了预期。但历史与预期，都不是现金。第一代 KRAS 品类用五年只做到 6 亿美元年销售，那块墓碑至今立在赛道入口，提醒每一个后来者：先发者证明可能性，后来者收割市场；但如果后来者拿不出比先发者更好的答案，它就会变成下一个先发者。
泛 RAS 这颗空悬了四十年的果子，终于有人伸手摘到了。它最终甜不甜，要看那条从二线通往一线、从胰腺癌通往肺癌与肠癌的路，能不能真的走成高速公路。
毕竟，最大的收获从来不奖给第一个爬上树的人，而奖给那个把果子摘下来、还能让所有人都吃得起的人。
