文 | 氨基观察
默沙东一项秘密项目被意外公开。
Oncology Pipeline 的一篇报道指出，默沙东在 TROP2 赛道并不只有 SAC-TMT（MK-2870），还存在一条未充分披露的管线— MK-6837。该线索来自以色列临床试验注册系统的条目细节，该注册内容提示 MK-6837 为一款 TROP2 ADC 资产。
尽管公司方面并未对此作出回应，但已经确认该药的作用机制。
无论是出于扩大应用场景还是规避交易条款的目的，MK-6837 一直都没有被暴露任何信息，但依然无法回避默沙东藏了一手的事实。
双重押注
尽管公司并未公开结构，但通过在 WIPO 专利数据库检索 "TROP2 & MERCK"，或许能够揭开 MK-6837（WO2024226388）的真面目。
PUN 是一种高活性的蒽环类药物代谢产物，属于强效 DNA 拓扑异构酶 II（Topo II）抑制剂。其细胞毒活性较经典 Topo II 抑制剂阿霉素提升约三个数量级，相较其母体奈莫柔比星也显著增强。而 SAC-TMT 的载荷 KL610023 则是贝洛替康衍生物，属于 Topo I 抑制剂。
Topo I 抑制剂与 Topo II 抑制剂均是 DNA 损伤机制，但形式不同。Topo I 抑制剂诱导单链断裂，而 Topo II 抑制剂直接介导 DNA 双链切割，造成更强杀伤和更广细胞周期覆盖。当然代价同样明显。以 Topo II 为载荷的 ADC 毒性明显，常伴随骨髓抑制、心脏毒性等风险。
但其在 Topo I 耐药背景或 DNA 损伤修复缺陷肿瘤中，具备潜在价值。围绕这一逻辑再看 MK-6837 的临床设计确实如此，适应症为单药以及联合 K 药治疗对常规治疗无效的晚期 / 转移性实体瘤患者。
从临床推进节奏来看，clinical 数据显示，MK-6837 的临床研究该开始于 2024 年 7 月，目前已完成全部 168 名患者入组。然而一直没有预测判定该药是 TROP2 ADC 机制，一方面是默沙东的隐蔽工作做的很好，另一方面也是默沙东对 SAC-TMT 的 " 全力押注 "。
公司官网显示，默沙东已经开展了 SAC-TMT 针对包括非小细胞肺癌、乳腺癌、宫颈癌、膀胱癌在内，涉及一线到后线的共 17 项临床，计划招募超过 15000 名患者。无论是投入力度还是战略优先级，SAC-TMT 都是默沙东重点关注的管线。
综合临床设计和专利来看，MK-6837 通过载荷差异，补充 SAC-TMT 场景。
全面布局
事实上，保留机制相同或同靶点管线的内部竞争，是 MNC 常规操作。
如强生的 JNJ-9543744 是一款抗 EGFR × cMET 的 ADC，目前正开展针对非小细胞肺癌等实体瘤的 1 期临床，而唯一一款获批的同靶点双抗药物 Rybrevant 也归属于强生。
近期强生表示将在 AACR 大会上公布其结构设计和临床前结果，但事实上公布同样是 " 被迫的 "，其分子信息来源于一家参与临床试验的研发中心。与默沙东一样，强生选择了保密。
但并不是所有 MNC 都隐藏自己的想法，以 Pfizer 为例，其在减重赛道的布局同样是内部竞争，但思路已经很清晰：与中国企业合作引入 ecnoglutide，快速切入中国区域市场，后续还有通过收购布局如 MET-097i 等资产，提升未来竞争力。
当然，竞争的前提是商业可验证。近期诺华与 Synnovation 就一款 PI3K α 抑制剂 SNV4818 达成合作，此前已拥有首款获批治疗乳腺癌的 PI3K α 抑制剂 Piqray，此次交易的目的是对乳腺癌市场的夺权。
而在 BCMA 靶点上，BMS 完成了多重布局。除一款已上市的 CAR-T 疗法 Abecma，近期管线增加了一款 BCMAxGPRC5D CAR-T 疗法，同样是针对多发性骨髓瘤治疗。
虽然不知道默沙东最终的考量，但有趣的是，其在推进 SAC-TMT 曾表示，" 这种广泛的布局反映了我们的信念， ADC 有望成为默沙东 K 药专利悬崖后的核心‘主力产品。"
如今随着 MK-6837 显现，这一表述出现了新的解读：所谓 " 主力产品 "，可能并非单一分子，而是同一靶点的竞争。
