文 | 氨基观察
在全球医药产业的版图中，小核酸正以前所未有的热度吸引着各方目光。
短短两天，诺华连续豪掷重金，加码 RNAi 赛道。
9 月 2 日，Arrowhead 宣布与诺华就临床前资产 siRNA-ARO-SNCA 达成全球授权合作。诺华将向 Arrowhead 支付 2 亿美元预付款，以及最高 20 亿美元的里程碑付款及销售分成。也是这笔交易，也为陷入困境的 Arrowhead，再加翻盘筹码。
次日，诺华与舶望制药达成超 52 亿美元的交易，涉及 4 款 siRNA 药物，其中两款为处于早期研发阶段治疗心血管疾病的药物。这也是自去年诺华与舶望制药，达成 41.65 亿美元合作后的又一次携手。
先后两笔交易，释放了诺华在 RNAi 领域持续布局的强烈信号。几乎同时，诺和诺德以 5.5 亿美元押注 Replicate Bioscience 的 srRNA 小众技术。另外，由于阿柏西普营收承压的再生元，也正在大力布局小核酸技术。去年以来，再生元有 10 款新药首次进入了临床阶段，其中 6 款都是 siRNA 疗法。
显然，经历漫长且曲折的发展过后，小核酸正重新获得资本与产业的高度关注。
诺华已经 " 上头 "
短短两天，诺华先后斥巨资与 Arrowhead、舶望制药达成合作，覆盖帕金森、心血管等慢病领域。表面上是补管线，实际上是其长期战略的延续。
9 月 2 日，诺华率先与 Arrowhead 就 siRNA 疗法 ARO-SNCA 达成全球许可与合作协议，根据协议，诺华直接支付 2 亿美元首付款，后续还将承担高达 20 亿美元的潜在里程碑付款。
ARO-SNCA 利用 Arrowhead 专有靶向 RNAi 分子（TRiM）平台进行皮下给药和向中枢神经系统递送，旨在靶向编码 - 突触核蛋白的基因，被视为该领域的潜在颠覆性疗法。同时，根据交易协议，诺华还可以选择 Arrowhead 现有产品线之外的其他疾病靶点，利用后者的技术平台进行研发。
诺华看中的，本质是 Arrowhead 的 CNS 递送平台。ARO-SNCA 采用的 TRiM 平台能够实现皮下给药，通过转铁蛋白受体靶向配体实现非侵入性血脑屏障穿透，可每月或每季度给药，且安全窗口充足。此前，Arrowhead CEO 表示，该平台已经 " 产生了令人印象深刻的临床前结果，证明了皮下注射后可以输送至中枢神经系统，包括分布至大脑深部区域 "。
次日，诺华支付 1.6 亿美元预付款，潜在里程碑金额更是高达 52 亿美元，再次牵手舶望制药，双方此次合作涉及 4 款 siRNA 药物，其中两款为处于早期研发阶段治疗心血管疾病的 siRNA 药物。
这已是短短一年多时间内，双方的第二次重磅合作，这也暴露出诺华补强心血管业务的迫切需求。
回溯诺华在小核酸领域的布局，大手笔早已成为常态。2019 年，诺华豪掷 97 亿美元收购 The Medicines Company，将全球首个靶向 PCSK9 的小核酸药物 Leqvio 收入囊中。
这款药物打破了传统降脂药的治疗局限，一年仅两次的注射频次即可有效控制胆固醇，上市后迅速成为诺华心血管板块的增长核心之一，也让诺华真切尝到了小核酸的甜头。
自此，诺华在小核酸领域的布局，越来越深入。
2023 年，其以 10 亿美元收购 DTxPharma，获得了专有的 Falcon 脂质纳米颗粒递送平台。
2025 年以来，诺华更是加速买买买。6 月，诺华以 17 亿美元收购 Regulus Therapeutics，拿下了治疗常染色体显性多囊肾病的 microRNA 疗法 farabursen。
8 月份有消息称，诺华正计划收购 AOC（抗体偶联小核酸）领域的先驱 Avidity Biosciences，后者当前市值已近 60 亿美元。
9 月份，更是先后达成前述两笔重磅交易，从心血管疾病到肾脏疾病再到神经系统疾病，诺华不断拓展小核酸管线布局。更重要的是，其布局并没有局限在确定性更高的晚期管线，还大力押注早期管线、核心递送技术平台以及多元技术路线。
整体来看，经过几年时间的投入，诺华的小核酸管线已然全面铺开，覆盖 RNAi、ASO、配体疗法等多种技术类型，靶点涵盖 PCSK9、ASGPR、apo ( a ) 、Tau、miR-17 等 20 多种，适应症覆盖心血管、神经、感染、罕见病等多个领域。
这种上头式投入，本质上其是对行业趋势的精准把握。小核酸药物凭借精准靶向、长效持久等优势，被视为下一代药物研发的核心方向。除了诺华，包括诺和诺德、再生元、罗氏、辉瑞等大药企，也纷纷将目光投向这一赛道。
越来越多 biotech 上岸
大药企持续加码投入之际，小核酸赛道上岸的 biotech 也在变多。
过去，Alnylam 几乎是整个赛道唯一的成功标杆：从 Onpattro 到 Givlaari、Oxlumo，再到 vutrisiran，Alnylam 将 RNAi 药物从研发、临床再推向商业化。
尤其是随着 vutrisiran 的商业化爆发，Alnylam 终于要见到盈利曙光，这也带动其市值一路高走，目前已经超过 600 亿美元。
而最近，RNAi 老二 Arrowhead，也让外界看到了其即将上岸的迹象。
如果说 Alnylam 是 " 顺境成长 " 的范本，Arrowhead 则是 " 逆境突围 " 的典型。
作为一家以 RNAi 治疗技术为核心的平台型公司，Arrowhead 拥有广泛的管线布局，涉及罕见病和高发病率疾病。但由于其融资策略失误，导致公司被资金链紧张的阴影笼罩。
2024 年财报显示，其账面现金仅 6.8 亿美元，按当时的研发投入节奏，仅能支撑两年开销；叠加 ARO-ENaC 因安全性问题被叫停，合作项目临床数据未达预期，资金压力与研发挫折让公司前景蒙上迷雾。
好在，转折点在一年内密集出现，BD 合作成为破解资金困局的关键。
2024 年 11 月，其与 Sarepta Therapeutics 的合作成功输血。Arrowhead 获得 5 亿美元的现金预付款，以及 Sarepta 以 3.25 亿美元购买其股票的定价，里程碑付款更是高达 100 亿美元。今年 7 月底，已经触发一笔 1 亿美元的里程碑付款，预计年底还将触发一笔 2 亿美元的里程碑付款。
8 月初，赛诺菲与其子公司 Visirna 达成协议，获得 Plozasiran 在大中华区的独家研发及商业化权利，Visirna 获 1.3 亿美元首付款及 2.65 亿美元潜在里程碑。
基于这些合作进展，Arrowhead 管理层在三季度财报电话会上明确表示，现金储备已可支撑至 2028 年，且能支持多个自主及合作产品的商业化上市。
而近期与诺华的合作则进一步巩固其现金流：2 亿美元首付款入账，叠加 20 亿美元的潜在里程碑付款。与诺华合作公告发布当天，Arrowhead 股价暴涨 17%。
拉长时间来看，自今年 4 月其股价创下历史新低至今，涨幅已超过 200%。显然，随着现金流的好转，外界正在期待 Arrowhead 成为下一个 Alnylam。
这不难理解。Arrowhead 在小核酸领域的技术毋庸置疑，过去的困境更多是由于，在迎来真正的商业化成功之前，岌岌可危的财务储备，难以获得市场认可。
而眼下现金流日渐好转，Arrowhead 也正处在从研发到商业化的关键转型期，核心产品 Plozasiran 离 2025 年 11 月 18 日的美国 PDUFA 截止日期已不到 2 个月，有望在年内获批上市。目前公司相关的商业化建设也按计划推进，支持家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）上市的完整团队即将组建完毕。
除此之外，Plozasiran 另一项治疗严重高甘油三酯血症的适应症，也已经完成 3 期临床入组，预计 2026 年中完成；减重管线逐步推进，阿尔兹海默症亦有积极进展，更有双靶（PCSK9+APOC3）年内迈入临床；与武田、安进合作的后期管线，也有望在未来两年带来回报。
核心产品上市在即、管线丰富且深度多元（多个后期及早期项目）、财务状况稳健（近期有大量现金流入）、并且拥有技术平台驱动未来增长……总之，在小核酸赛道继续爆发之际，Arrowhead 也通过一笔笔交易及临床进展，扭转着市场对它的预期。
小核酸的新周期
当然，小核酸的热闹，不只是在海外。
国内该领域的融资和临床进展也是不断。不仅有黑马舶望制药，9 月 8 日，华熙生物以 1.38 亿港元认购圣诺医药 1156.83 万股，后者也曾因资金问题陷入困境；ESC 大会上，瑞博携手 Ribocure 联合发布四项 siRNA 在心血管领域的重要结果；恒瑞医药研发的 siRNA 药物 HR-SIR01 被纳入突破性疗法；9 月 17 日，迈威生物与 Aditum Bio 达成 NEWCO 合作，共同成立 Kalexo Bio，来推进心血管 siRNA 疗法 2MW7141 的开发。
种种趋势表明，从海外到国内、产业到资本，小核酸药物已正式迈入发展新周期。此轮爆发，其势已成，更在情理之中。
首先，小核酸药物在技术层面本身就有优势。
与小分子、抗体药物相比，小核酸药物直接靶向 mRNA 或非编码 RNA，从基因表达源头阻断蛋白生成。这种特性让它无论是在罕见病中对缺陷基因的精准调控，还是在慢性病甚至 CNS 中针对不可成药靶点的有效干预，都展现出独特优势。
更关键的是，随着化学修饰与递送技术的成熟，小核酸药物的稳定性与靶向性大幅提升。 GalNAc 偶联技术实现肝脏高效富集，LNP 系统助力突破血脑屏障，而通过化学修饰进一步降低了潜在的毒性问题，多种技术优化得到的 " 平台 "，让新一代产品不断涌现。
其次，先行者的商业化爆发，也在推动小核酸药物进入新阶段。
目前全球小核酸药物获批总数增至 22 款（其中 3 款已退市），从罕见病领域向慢性病、常见病跨越的趋势已经展现，商业化成果则更为亮眼。
典型如前文提及的 Vutrisiran，自 2022 年上市以来，销售额持续攀升，2024 年销售额接近 10 亿美元，而随着今年 3 月 ATTR-CM 适应症获批，Vutrisiran 更是快速放量，二季度的销售额达到了 4.92 亿美元，同比增长 114%。这也带动了 Alnylam 整体收入的超预期增长。
同样快速增长的还有诺华的 Leqvio。2025 年上半年，Leqvio 销售额再同比大增 66%，达到 5.55 亿美元，在诺华心血管板块新增收入中的占比已接近 1/3。更重要的意义在于，Leqvio 验证了小核酸药物在大规模慢性病市场（如高血脂）的显著疗效、可负担性与长效依从性优势。
当 " 技术的无限潜能 " 与 " 商业的规模化兑现 " 相交汇，小核酸已不再是 " 未来可期 "，而是进入了实质化放量与价值重估的新周期。
当然，热度之下绝非坦途：长期的安全性需不断验证；全球范围内日趋激烈的专利布局博弈也成为关键卡位点。能否跨越这些门槛，也关系着企业在新周期中的座次。
但毋庸置疑的是，凭借独特的治疗优势与不断成熟的平台技术，小核酸之风，必将愈吹愈劲。
